51ÖØ¿ÚÁÔÆæ

Alkaliskt sfingomyelinas, en antiinflammatorisk faktor som kan motverka colit och colorektal cancer
Rui-Dong Duan, Erik Hertervig, Ã…ke Nilsson
Bakgrund: Borstbrämsenzymet alkaliskt sfingomyelinas (alk-SMas) som vi upptäckt, renat och klonat hydrolyserar sfingomyelin (SM) och den proinflammatoriska glycerofosfolipiden platelet activating factor (PAF). Metaboliter av SM är anticarcinogena och inaktivering av PAF är antiinflammatorisk. Alk-SMas nivån är sänkt vid coloncancer (CRC) (1), familjär colonpolypos och långvarig colit. Rektal administration av rekombinant alk-SMas lindrar experimentell colit och alk-SMas knockout (KO) möss är känsligare för induktion av colontumörer i en kombinerad colit/carcinogenmodell (2). Enzymet secerneras också i human galla och vi fann låga värden i ERCP galla från patienter med PSC och cholangiocarcinom. Alk-SMas KO möss utvecklar svårare dextransulfat colit än kontrollmöss (3).
Metod: Vi analyserade PAF, enzymet autotaxin och dess metabolit lysofosfatidinsyra (LPA) i mucosan hos alk-SMas KO och kontrolldjur med colit inducerad med dextransulfat (3). Både PAF och LPA är trofiska och proinflammatoriska signalsubstanser. Fynden relaterades till colitens svårighetsgrad. Studien gav en mekanistisk bakgrund till alk-SMas anticarcinogena och antiinflammatoriska effekter. Vi kan därigenom bättre bedöma alk-SMas kliniska potential.
Resultat: Vi fann att alk-SMas KO möss har högre PAF nivåer i mucosan under colitens induktionsfas och att nivån av autotaxin och LPA är högre i KO djuren när inflammationen etablerats (3). Bland våra tidigare fynd vill vi lyfta fram att alk-SMas uttryck kan nedregleras av fettrik kost, och ökas av lösliga fiber, 5-ASA och ursodeoxycholsyra.
Slutsats: 1. Den anticarcinogena effekten av alk-SMas kan vara sekundär till den antiinflammatoriska effekten. 2. Reduktionen av på PAF och LPA nivåer är sannolikt viktigare för effekten än bildningen av sfingolipidmetaboliter. 3. Påverkan på alk-SMas nivån bidrar till kända effekter av kost och farmaka på inflammation och carcinogenes i colon. 4. Alk-SMas är proteasresistent och kan analyseras i faeces. 5 Alk SMase kan ges som slow release eller rektal beredning.
Referenser:
1.Hertervig E, Nilsson A, Nyberg L, Duan RD. Alkaline sphingomyelinase activity is decreased in human colorectal carcinoma. Cancer. 1997; 79:448-53.
2. Chen Y, Zhang P, Xu SC, Yang L, Voss U, Ekblad E, Wu Y, Min Y, Hertervig E, Nilsson Ã…, Duan RD. Enhanced colonic tumorigenesis in alkaline sphingomyelinase (NPP7) knockout mice. Mol Cancer Ther. 2015; 14:259-67.
3. Zhang P, Chen Y, Zhang T, Zhu J, Zhao L, Li J, Wang G, Li Y, Xu S, Nilsson Ã…, Duan RD. Deficiency of alkaline SMase enhances dextran sulfate-induced colitis in mice with upregulation of autotaxin. J Lipid Res. 2018; 59:1841-1850.